Ättens kända historia inleds under 1200-talet, och dess medlemmar kom tidigt att inneha höga ämbetsmannaposter inom det svenska riksrådet. Vapnet, som föreställer en ginstafvel belagd med tre stjärnor, har givit upphov till ättens namn. Under medeltiden knöts starka band till andra svenska frälseätter genom strategiska giftermål.

Under 1600-talet nådde ätten sin absoluta höjdpunkt genom Axel Oxenstierna, som verkade som rikskansler under Gustav II Adolf och efter kungens död ledde Sveriges provisoria regering under Kristina (sveriges drottning)|Drottning Kristina. Hans politiska och administrativa reformer formade i grunden den svenska stormaktstiden och det moderna svenska statsskicket.

Flera av ättens medlemmar gjorde sig kända som framstående mecenater, militärer och diplomater. Ätten fördelade sig på flera grenar, däribland friherrliga och grevliga ätter som Oxenstierna af Korsholm och Wasa samt Oxenstierna af South Thema. Säteriet Fiholm i Södermanland är ett av de arkitektoniska minnesmärken som förknippas med ättens storhetstid under 1600-talets första hälft.

Ättens politiska inflytande avtog i takt med att enväldet infördes och stormaktstiden gick mot sitt slut, men medlemmar ur ätten har fortsatt att prägla svenskt samhälls- och kulturliv fram till modern tid. Flertalet grenar av ätten lever alltjämt vidare.